Não disponho de fontes que deem parecer sobre o uso escrito de «como assim», mas considero que é de recomendar a vírgula, porque, embora seja um marcador discursivo frequentemente usado sozinho, figura como uma unidade justaposta, sem relação clara sintática com outros constituintes, caso ocorra inserido numa frase.

Tendo em conta que «como assim» indica que o falante não entendeu ou não aceita o conteúdo de um enunciado anterior, pode propor-se o seguinte contexto de ocorrência:

(1) – Ele caiu.
     – Como assim?

O contexto (1) pode também incluir na resposta a retoma do enunciado que motiva a interrogação – podendo esta retoma ficar separada por vírgula:

(2) – Ele caiu.

     – Como assim, ele caiu?

Observe-se, no entanto, que o que aqui se aconselha não é necessariamente seguido na prática. Por exemplo, uma consulta da Folha de São Paulo mostra que é possível usar «como assim» sem vírgula seguido da repetição do enunciado [transpondo isto para o exemplo (2), teríamos «como assim ele caiu?»]. Não se trata, portanto, de um caso a que se aplique uma norma rígida.

Assinale-se que a expressão «como assim» é típica do português do Brasil. Em Portugal, é conhecida, mas os falantes não parecem usá-la frequentemente.

* Segundo o Dicionário de Usos do Português do Brasil (São Paulo, Editora Ática, 2002,), organizado por Francisco Borba, «como assim» é expressão que «indica falta de entendimento ou concordância em relação ao que foi dito no discurso precedente: "– Chove quando a água da lagoa começa a brilhar suas gotinhas! – Como assim – disse a lebre [...].»