Considera-se que Santarém é a evolução do nome (hierónimo) Santa Irene. José Pedro Machado, no Dicionário Onomástico Etimológico da Língua Portuguesa, refere-se à hipótese pouco convincente de o topónimo derivar de Santar, que é nome de algumas localidades no Centro e no Norte de Portugal, bem como na Galiza; mas foca a argumentação tradicional, citando Leite de Vasconcelos (Opúsculos, III, p. 413):

«É provável que ao santuário de Santa Iria, situado na margem do Tejo, onde hoje está Santarém, ou à povoação se desse o nome de «Santa Irene de Scallabis», tendo depois a segunda parte do nome sucumbido diante da importância do primeiro. Irene ou Eirene é, como se sabe, um nome grego, eirenē, que significa «a paz». Sant´Eirene explica perfeitamente a moderna forma Santarém, por intermédio de Sant(a)eir̃ee > Santerem. O ditongo que se observa na sílaba inicial do nome da Santa em Santaeir̃ee não deverá corresponder ao grego, mas ter-se já, em português, desenvolvido do i de Irene, isto é: Eirēnē > Irene > Eir̃ee...»

O nome está, ao que parece, ligado à lenda de Santa Irene ou Santa Iria, que foi martirizada pelos pagãos na zona da actual Santarém. O culto de Santa Irene terá permanecido durante o período árabe, na comunidade cristã moçárabe.