É conveniente o emprego da vírgula, porque a oração indicada («Como, é que ninguém sabe») está na ordem inversa. Se colocarmos os termos na ordem directa (sujeito, verbo, objecto...), teremos: «Ninguém sabe é como.» E, na ordem directa, a frase já não precisa de pontuação.

Talvez a dúvida tenha surgido por causa da partícula (ou expressão) de realce «é» ou «é que». Este «é», na oração que nos apresentou, não funciona propriamente como predicado. Serve apenas para realçar a frase. Torna-a mais enfática, mais expressiva. Pode excluir-se na ordem directa («Ninguém sabe como») e na ordem inversa («Como, ninguém sabe»).

Quando se tira o «é que», vê-se que a oração, na ordem inversa, muda de sentido sem a vírgula («Como ninguém sabe»).